癌症(二)

癌症 ( 二 )

起因和病理生理學

癌症的起源

細胞分裂 或 細胞增殖 是普遍發生在許多組織的一個生理過程。通常細胞增殖和 細胞凋亡 會達到平衡，而且受到嚴謹地調控以保證器官和組織的完整性。 去氧核糖核酸 的 突變 導致這些有序的過程受到改變。不受管制而迅速增殖的細胞通常會轉變成良性腫瘤或惡性腫瘤。 良性腫瘤 不會擴散到身體其他部份，或是侵入別的組織，除非腫瘤的生長壓迫到重要的器官，否則也不會影響生命。惡性腫瘤則會侵略其他器官，轉移到身體其他部位而危害生命。

有些並非發生在人類的癌症的確是經由傳染而引起，例如發生於 狗 的 史狄可氏肉瘤 （ Sticker's sarcoma ）。有病患接受器官移植，由於移植器官中帶有腫瘤，結果得到癌症。這是目前已知較類似經由傳染而得的例子。

分子生物學

癌症是由一系列的基因突變造成的。每個突變對於細胞的行為都會有所影響。

癌症生成 （ carcinogenesis ）意味著一連串由去氧核糖核酸受損而引發細胞分裂速率失控，導致癌症發生的過程。癌症是 基因 引起的疾病，當調控細胞生長的基因發生突變或損壞時，使得細胞失去控制，持續的生長及分裂而產生腫瘤。調控細胞生長主要有兩大類基因， 原致癌基因 （ proto-oncogenes ）主要是一些參與促進細胞成長、進行 有絲分裂 （ mitosis ）的基因。 腫瘤抑制基因 （ tumor suppressor genes ），則是負責抑制細胞生長或是調控細胞分裂進行。一般而言，需要同時有許多的基因突變存在，才會使一個正常細胞轉化成癌細胞。

原致癌基因透過不同途徑促使細胞成長。有些原致癌基因可調控產生刺激細胞有絲分裂的 激素 ，（又稱作荷爾蒙，是一種在細胞間傳遞控制訊息的「化學信號」），受到激素刺激的細胞或組織的反應則受其細胞內的訊息傳遞路徑決定。有的原致癌基因也負責組成細胞訊息傳遞系統或 訊息受器 （ signal receptors ），進而控制訊息傳遞系統對激素的敏感程度。此外 分裂原 的產生（ mitogens ）、 轉錄 與 蛋白質合成 （ protein synthesis ）都常見原致癌基因的參與。

原致癌基因的突變可能影響基因表現或是功能，導致下游蛋白質的表現或活性改變。這樣的情形發生時，原致癌基因就轉變成為 致癌基因 （ oncogenes ），帶有致癌基因的細胞則有更高的機率發生異常。因為原致癌基因參與調控的細胞的功能十分廣泛，包括細胞生長、修復和維持 穩態 （ homeostasis of the body ），所以我們也無法將其從 染色體 中去除來避免癌症發生。

腫瘤抑制基因產生的蛋白質主要的功能在於抑制細胞成長、調控有絲分裂和 細胞複製 的過程。通常是當細胞受到環境改變或去氧核糖核酸受損時而表現出來的 轉錄因子 （ transcription factors ）。當細胞偵測到發生去氧核糖核酸損傷時會活化細胞內的修補訊息傳遞途徑，藉此促使調控細胞分裂的腫瘤抑制基因表現使細胞分裂暫停，以進行修復損壞的去氧核糖核酸，而去氧核糖核酸損傷才不會傳遞到子細胞。最有名的腫瘤抑制基因為 p53 蛋白質 ，其本身是一個轉錄因子，可被細胞受到壓力後所產生的訊號所活化。例如，缺氧或是受到紫外線照射。

儘管在將近一半的癌症中，可發現 p53 功能或是表現量異常，但我們對於 p53 實際在腫瘤抑制上扮演的角色仍舊不是很清楚。目前較確切的兩個作用分別是在細胞核中作為轉錄因子，以及在 細胞質 中參與調控 細胞週期 、分裂和凋亡。

瓦氏作用（ Warburg effect ）是指為了維持腫瘤快速成長所需的能量，讓細胞偏向進行 醣解作用 （ glycolysis ）作為能量來源。從有氧代謝轉換成醣解作用的過程則受到 p53 調控。 SCO2 （ Synthesis of Cytochrome c Oxidase 2 ）被認為是瓦氏作用的主要因子，其能在 粒線體 內調控細胞色素 c 氧化酶複合體（ cytochrome c oxidase complex ）， p53 則控制 SCO2 基因的表現，這條路徑提供 p53 如何參與瓦氏作用機制的解釋。

然而，突變可能損及活化腫瘤抑制基因的機制或是腫瘤抑制基因本身，使得腫瘤抑制基因「被關掉」，造成修復損傷去氧核糖核酸的機制停止。於是去氧核糖核酸損傷就持續累積，而不可避免地導致癌症發生。

由於原致癌基因轉變為致癌基因的突變，會受到有絲分裂過程中的檢查機制和腫瘤抑制基因抑制。因此一般來說，癌症的發生需要兩個前提，第一是原致癌基因的突變；第二則是腫瘤抑制基因的突變。此種過程稱為「努德森雙擊假說」（ Knudson two-hit hypothesis ）。當一個腫瘤抑制基因發生一個突變之後，由於仍有許多具有相似功能的「後備」基因可做替補，所以並不足以引發癌症。只有在原致癌基因改變成致癌基因或是損壞、不活化的腫瘤抑制基因的數量達到足夠讓促使細胞成長的信號超過正常調控細胞的訊息，細胞才會進入失去控制的快速生長。此外隨著年紀增長，突變的機率增加，細胞失去控制的機會也會增加。

但是由於去氧核糖核酸的損壞可形成 反饋 現象，努德森所提出的模型也受到質疑。有研究發現在某些腫瘤抑制基因裡，只要有一個等位基因（ allele ）失去作用就足以導致腫瘤產生。這種現象稱為「單一等位基因不足性」 ( haploinsufficiency ) ，也經過一定數量的實驗方法證實其存在。單一等位基因的不足性引發腫瘤生成相較於努德森假說需要較長的時間。

通常致癌基因是 顯性 的，代表 獲得功能的突變 （ gain-of-function mutations ），發生突變的腫瘤抑制基因是 隱性 的，代表 失去功能的突變 （ loss-of-function mutations ）。每個細胞中同一個基因都有兩個拷貝分別來自父親和母親。一般說來，只要原致癌基因的兩個拷貝之中的一個發生突變，就足以產生得到功能的突變使其轉變成致癌基因。而要使腫瘤抑制基因發生失去功能的突變，則需要兩個拷貝都被破壞。然而雖然有時腫瘤抑制基因僅有一個拷貝突變，但此突變的拷貝會使正常的拷貝不能作用，使得基因仍然失去作用，這種現象稱作 顯性負面效應 （ dominant negative effect ）在許多 p53 的突變中可觀察到此現象。

致癌基因的得到功能的突變和腫瘤抑制基因的失去功能的突變，常常會使用汽車的油門與煞車來做比喻。當細胞生長是一臺車子時，致癌基因就等同於油門，而腫瘤抑制基因就是這輛車的煞車，當煞車並未失效時，即使踩下油門，仍可用煞車使車停下。但如果是煞車失效時，即使輕踩油門，車子仍會前進。大致說來，致癌基因與腫瘤抑制基因的定義通常來自於一個基因對細胞生長的影響。但是在調控細胞生長中有許許多多的因子參與，要精確的定義一個基因究竟是致癌基因或腫瘤抑制基因則需要許多不同面向的實驗結果來加以證實。

腫瘤抑制基因的突變也可遺傳到下一代的 基因體 中，使後代增加癌症發生的機會。有許多的家族因為遺傳到帶有突變的腫瘤抑制基因而對於某些癌症有較高的發生機率。通常是來自父或母其中之ㄧ的基因拷貝帶有瑕疵。由於腫瘤抑制基因的突變通常是隱性的失去功能的突變，含有一份突變拷貝的基因，雖然能藉著另一份正常拷貝來維持基因功能，但是具有瑕疵的基因就變得較正常基因更容易產生問題。例如，帶有突變 p53 異型合子 （ heterozygous ）的人就經常是 李佛美尼症候群 （ Li-Fraumeni syndrome ）的患者，而有 Rb 突變的異型合子的人則是視網膜母細胞瘤的高風險群。類似的狀況也發生在 APC 基因（ adenomatous polyposis coli ），這是與大腸直腸癌發生有關的腫瘤抑制基因，而 BRCA1 和 BRCA2 基因的突變則和乳癌相關。

癌症的根源，可以歸結於去氧核糖核酸突變的累積。而突變的累積則導致促進細胞生長的蛋白質大量表現，並且破壞腫瘤抑制基因的功能，使得細胞週期控制失常。引起突變的物質被稱為 致變原 （ mutagens ），其中可導致癌症的致變原，則稱為 致癌物質 。不同致癌物質可引發不同的癌症。例如抽菸吸入的化學物質可導致肺癌；長期曝露於 紫外線 照射可導致黑色素瘤以及其他皮膚腫瘤的產生；吸入 石棉纖維 可導致間皮瘤等。此外廣義而言，細胞內產生的 自由基 由於可造成基因突變，也可算是一種致變原。例如 慢性發炎 產生的 嗜中性顆粒白血球 （ neutrophil granulocytes ）就會分泌自由基，造成去氧核糖核酸突變。還有 染色體易位 （ chromosomal translocations ），例如 費城染色體 （ Philadelphia chromosome ）就是一種染色體之間互相交換的特殊突變。

雖然有許多致變原就是致癌物質，但是有些致癌物質卻不是致變原。例如 酒精 和 雌激素 ，它們能直接促進細胞加速進行有絲分裂而增加癌症發生的機會。加快速度的有絲分裂在進行 去氧核糖核酸複製 的階段時，負責修理去氧核糖核酸的 酵素 只能使用較少的時間去修補損壞的去氧核糖核酸，因此也增加去氧核糖核酸複製出錯的可能性。在有絲分裂期間所發生的錯誤，則可能導致接受基因的子細胞染色體數目異常而引起癌症。

此外許多癌症起源於病毒感染。特別是在動物中，例如 鳥類 。由病毒引起的人類癌症大約佔所有人類癌症的 15% 。與癌症有關的病毒主要有 人類乳突病毒 （ human papillomavirus ）、 B 型肝炎病毒 、 人類皰疹病毒第四型 Epstein-Barr virus 和 人類嗜 T 細胞病毒 （ human T-lymphotropic virus ）。實驗結果和流行病學數據顯示在所有引起癌症的危險因子中，病毒排名第二，僅次於 菸草 。病毒引發腫瘤的方式可以分為 急性轉化 （ acutely-transforming ）或 慢性轉化 （ slowly-transforming ）兩種。可造成急性轉化的病毒中帶有 病毒致癌基因 （ viral-oncogene ， v-onc ），是非常活躍的致癌基因。當被感染的細胞表現病毒致癌基因時，就會使細胞轉化。相反的，進行慢性轉化的病毒通常要將其染色體插入宿主的基因中，而這樣的過程也是 逆轉錄病毒 （ retroviruses ）的特性。當病毒的基因插入到原致癌基因附近時，藉由病毒基因帶有的 啟動子 （ promoter ）或者其他調控轉譯的機制，讓原致癌基因大量表現使細胞生長失去控制。因為病毒基因是以隨機的方式插入到宿主的基因中，如果插入的地方恰好沒有原致癌基因存在，對於細胞的生長就不會有太大影響。相對於急性轉化的病毒本身即攜帶病毒致癌基因，慢性轉化的病毒則需要更長的時間引起癌症。

找出癌症最初發生的原因是不可能的。然而在分子生物學技術幫助之下，找出腫瘤內基因的異常則是可行的。因此根據基因與染色體變化的嚴重程度，對於預測病患 預後 情形（ prognosis ）上有迅速的進展。例如有些帶有瑕疵 p53 基因的腫瘤細胞，在進行化學治療時較不會發生細胞凋亡，可以預知這樣的病患會有較差的預後。基因發生突變後，細胞重新產生正常細胞沒有的端粒酶（ telomerase ）則能去除細胞分裂次數的障礙，使細胞能無限的生長分裂，有些突變則能使腫瘤細胞進行惡性轉移到身體其他部位，或是促進 血管新生 （ angiogenesis ）讓腫瘤細胞能得到更多營養的供應。

惡性腫瘤細胞有以下幾個特性：

· 不受細胞凋亡機制的影響

· 不受限制的生長（不死， immortalitization ），由於有大量端粒酶

· 自給自足的生長因子（ growth factors ）

· 對於限制生長因子不敏感

· 細胞分裂速率加快

· 重新獲得分化能力

· 不受細胞間接觸抑制（ contact inhibition ）所影響

· 具有侵入周邊組織的能力

· 進行遠端轉移到其他部位

· 能促使血管新生（ angiogenesis ）

細胞變化成為腫瘤細胞時，並不是一次就具有惡性腫瘤細胞的所有性質，而是藉著一代一代的傳遞獲得及篩選後，變化成為最無法控制的惡性腫瘤細胞。此過程稱為複製細胞的演化（ clonal evolution ），在最初僅有一些去氧核糖核酸發生改變，通常是產生 點突變 （ point mutation ），使得細胞的基因變的不穩定。在一代又一代的細胞分裂之後，這樣的不穩定可能由點突變增加到失去整條染色體或者發生染色體重複。此外去氧核糖核酸 甲基化 的模式改變也會活化或抑制基因的表現。上皮細胞等常常需要進行細胞分裂的細胞，的確是比不常分裂的細胞，例如 神經元 ，有較高的機率轉變成腫瘤細胞。

遺傳

多數癌症是「自發性的」（ sporadic ），但是有些癌症還是與遺傳有關，通常遺傳到缺陷的腫瘤抑制基因時會有較顯著的影響和症狀。舉例而言 :

· 遺傳性的 BRCA1 和 BRCA2 基因突變使得乳癌和卵巢癌風險升高

· 多發性內分泌系統細胞增生（ multiple endocrine neoplasia ， 1 型、 2a 型、 2b 型）

· 因 p53 突變而引起的李佛美尼症候群，會產生多種腫瘤，包含骨肉瘤、乳癌、 軟組織肉瘤 （ soft-tissue sarcoma ）、腦瘤（ brain tumors ）。

· 透克氏症 （ Turcot syndrome ）、 嘉得氏症 （ Gardner Syndrome ），發生腦瘤、結腸息肉。

· 家族性大腸息肉症，是指經遺傳得到缺陷的 APC 基因，而在年輕時大腸和結腸常有許多 息肉 產生，使得到結腸癌機會增大。

· 發生在幼童身上的視網膜母細胞瘤也是屬於遺傳性癌症的一種。

形態學

癌組織在顯微鏡下具有鮮明的外觀，主要是有大量分裂中的細胞、變大的細胞核、細胞大小與形狀改變、失去細胞特化的特徵、失去正常組織結構和細胞間的邊界變的不明顯。 免疫組織化學染色法 和其他分子生物學標記方法可根據腫瘤細胞的特徵提早發現腫瘤，而有助於診斷和預後。

活體組織取樣和顯微切片檢查可以區分在組織內快速增長卻又未超出組織限制的細胞是屬於惡性腫瘤或僅是正常的細胞增生（ hyperplasia ）。細胞增生是可逆的過程，當正常組織受到刺激時就會發生增生的反應，例如結痂。

異常增生 （ dysplasia ）是一種過度的細胞增加，特徵是正常組織細胞結構和安排會被破壞。通常可恢復正常，但偶爾也會逐漸轉變成為惡性腫瘤。

最嚴重的異常增生稱為「 原位癌 」（ carcinoma in situ ）。在拉丁文中，所謂「原位」（ in situ ）指「在此處」，因此原位癌指細胞在原本的位置不受控制的生長，不過沒有侵入周邊組織的傾向。儘管如此 , 原位癌仍有可能發展成為具侵略性的惡性腫瘤，如果情況允許的話，通常會經由手術來切除。

擴散

主條目： 癌症浸潤 和 遠端轉移

腫瘤在其生長過程中，雖然能夠暫時通過搭建血管（ angiogenesis ）解決自身給養問題，但是快速的增長一樣會將之推向資源和空間匱乏的邊緣。這時腫瘤就會擴散。而這種腫瘤在生長過程中侵略性不斷增加的過程則被稱為演進（ progression ）。具體的行為則是生長的加快，並且開始入侵周遭的正常組織（癌症浸潤），並且通過血道轉移到遠端（癌症轉移）。

生活方式的影響

肺癌發生率與抽菸有高度相關，根據上圖可發現吸煙與肺癌的關連性大約相差二十年，也就是說吸菸的影響是潛在的而非立即發生，但此兩者的相關性是確定的

最近幾十年的研究中，最為確定的發現就是抽煙和癌症間密切的相關性，許多流行病學研究也已經證實這樣的關係。根據美國的數據顯示，隨著吸煙人數增加，肺癌的死亡率急劇升高。隨著近年來廣為宣導抽菸對身體的傷害之後，抽菸人口的減少，也反映在肺癌死亡率降低上。生活方式對於癌症發生確實是有影響，例如香菸、飲食、運動、酒精、曬太陽以及 性病 等。大部分癌症都與已知的生活和 環境因子 有關。同時有越來越多的研究顯示，癌症發生也和體內 褪黑激素 （ melatonin ）的量相關，當需要長時間待在明亮的環境下，例如晚班的工人。或是睡眠時間較短的人，褪黑激素表現量也會偏低，而癌症的發病率較高。

相較於遺傳性的基因缺陷，生活方式對於癌症的發生並沒有決定性的影響，這是很重要的一個觀念，現今所謂的 危險因子 ，雖然都是經過流行病學的嚴謹分析而得出的結論，但是科學的結論必須要在嚴格的條件控制之下才會成立。雖然抽菸的確會提高罹患肺癌的機率，但直到目前為止，醫學上仍舊無法精確的定義出抽菸的量，或是幾歲開始抽，一定會引起肺癌。每個人在基因上的不同，使得每個人對不同物質的反應都不相同。所以並沒有所謂絕對健康的生活方式，坊間許多生機飲食和眾多號稱防癌的健康食品，所能得到的效果並不大。不需要杞人憂天的飲食及生活，即使是癌症病患，只要保持正常生活，適當補充養分即可。但是有些高危險因子是所有人都應該要小心避免的，例如抽菸、喝酒、進食快餐和嚼檳榔等。

流行病學

癌症的 流行病學 是利用研究癌症發生機率來推測癌症的可能成因以及相關的性質。最早可追溯到西元 1775 年 ， 英國外科 醫師 波希瓦·帕特 （ Percivall Pott ）發現 陰囊癌症 在煙囪清潔工人身上發生率很高，而想要藉研究煙囪清潔工人和一般人之間的差異點找出發生陰囊癌症的成因。但是往往因為個別醫師的見解不同，對於疾病發生的原因常有不同的看法，不過當醫師們開始合作並分享診療經驗時，確切的病因就很容易經由彼此間交流的資訊而被找到。

在 1926 年 由 英國健康部 的 珍奈·連 - 克萊邦 （ Janet Lane-Claypon ）所發表關於 乳癌 的研究報告奠定下癌症流行病學研究的基礎，在這份報告中比較了 500 例乳癌患者和 500 名有相同背景和生活方式的正常人之間的差異處。這樣開創性的研究方式由 理查·道爾 （ Richard Doll ）和 奧斯汀·布萊德福·希爾 （ Austin Bradford Hill ）繼續下去，並在西元 1956 年 時發表了「肺癌與其他死亡原因和抽煙的關係。對於英國醫師死亡率的第二份報告。」，這篇相當重要的研究文獻也被稱為對英國醫師的研究（ British doctors study ）。 1968 年 ，理查·道爾離開倫敦醫學研究中心（ London Medical Research Center ，到 牛津大學 創立研究癌症流行病學的實驗室，藉由電腦的幫助，理查·道爾的實驗室是第一個將大量癌症資料建檔並分析的地方。現代流行病學方法則與對疾病的了解以及公共衛生政策密切相關。近 50 年來，美國政府已花費許多力氣在搜集資料上，包括全美的醫療執業、 醫院 、省、州、甚至其他國家，藉此希望能找出環境、文化和種族間不同的因素與癌症發病率相互間的關聯與影響。

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